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胃Hp感染与癌前病变癌基因和抑癌基因表达的关系

时间:2004-09-20南方医院消化内科研究所  作者:王小虎1,2 张万岱1 张亚历1 曾锦章1 孙勇1查看次数:5402


Relationship between Hp infection and oncogene and tumor suppressor gene expressions in gastric cancer and precancerosis?お?

 Xiao-Hu Wang1,2, Wan-Dai Zhang1, Ya-Li Zhang1, Jin Zhang Zeng1 and Yong Sun1

1PLA Institute for Digestive Disease, Nanfang, Hospital, First Military Medical University, Guangzhou 510515, Guangdong Province, China
2Department of Gastroenterology, Taihe Hospital, Shiyan City 442000, Hubei Province, China?お?



Abstract??

AIM To investigate the possible role of ??Helicobacter pylori?? (Hp) infection in the development of gastric cancer with increased expression of ??c-myc,p21,p53?? and proliferating cell nuclear antigen (PCNA).??

METHODS A total of 120 patients composed of chronic superficial gastritis (CSG,??n=30), intestinal metaplasia (n=30), dysplasia (n=30) and gastric cancer (n=30). All subjects were diagnosed with endoscopy and histopathology. Expressions of ??c-myc,p21,p53?? and PCNA were detected by immunohistochemistry (ABC method), and Hp was examined by modified Giemsa. Chi-square (χ2) test was used to analyze paramrters between groups.??

RESULTS Higher occurrences of Hp infection were found in patients with gastric cancer than that in patients with CSG (P0.01). In patients with gastric cancer, Hp positive rates were significantly related to intestinal type (20/24, ??vs?? diffused type ??1/6??,P0.05) and to non-cardiac cancer (17/23, ??vs?? cardiac cancer ??3/7??,P0.05). Expressions of ??c-myc,p21,p53?? and PCNA were intensive in Hp positive patients when compared with Hp negative patients (P0.050.01).??

CONCLUSION Hp infection increases proliferative activities of gastric epithelia, activates oncogene and inactivates tumor suppresser genes, which may be involved in the pathogenesis of gastric cancer.

Subject headings Helicobacter infections; stomach neoplasms/microbiology; precancerous conditions; genes, suppressor, tumor; proliferating cell nuclear antigen/analysis

Wang XH, Zhang WD, Zhang YL, Zeng JZ, Sun Y. Relationship between Hp infection and oncogene and tumor suppressor gene expressions in gastric cancer and precancerosis. Huaren Xiaohua Zazhi,1998;6(6):516-518


摘要
 

目的  研究Hp感染与胃癌及癌前病变中c-myc,p21,p53增殖细胞核抗原(PCNA)表达的相互关系,以探讨Hp可能的致癌机制.

方法  经内镜和病理诊断明确的病变者共120例,包括慢性浅表性胃炎(CSG)、肠上皮化生、不典型增生、胃癌各30. ABC免疫组化法检测上述标本中c-myc,p21,p53,PCNA的表达,以改良Giemsa检测Hp. 各组比较用χ2检验.

结果  肠型胃癌Hp阳性率为83.3%(20/24),弥漫6例中Hp阳性1. 非贲门部胃癌阳性率为73.9%(17/23),贲门癌7例中阳性3. 胃癌Hp阳性率(66.7%)CSG(33.3%)比较差异非常显著(P0.01). 各组Hp性的c-myc,p21,p53PCNA与其Hp阴性者作相应比较均有显著或非常显著性差异(P0.050.01).

结论  Hp感染与肠型胃癌的关系更密切,更容易发生于非贲门部.

主题词  螺杆菌感染;胃肿瘤/微生物学;癌前状态;基因,抑制,肿瘤;增殖细胞核抗原/分析??

王小虎, 张万岱, 张亚历, 曾锦章, 孙勇.Hp感染与癌前病变癌基因和抑癌基因表达的关系.华人消化杂志,1998;6(6):516-518??



0
引言??

众多资料证实,幽门螺杆菌
(??Helicobacter pylori,??Hp)可增加胃癌发生的危险性,但其机制不详. 作者通过研究Hp感染与胃癌及癌前病变中PCNA(增殖细胞核抗原, proliferating cell nuclear antigen), ??c-myc,p21,p53??表达的相互关系,以探讨Hp可能的致癌机制.?お?

1
材料和方法??

1.1
材料
南方医院消化内科1996年经内镜和病理诊断明确病变者共120例,包括慢性浅表性胃炎(chronic superficial gastritis, CSG)、肠上皮化生(intestinal metaplasia, IM)、不典型增生(dysplasia, Dys)和胃癌(gastric cancer, GCa)30.??

1.2
方法 HE染色:全部患者切片重新评价,确认与原诊断无误. 胃癌患者根据Lauren方法分为肠24例,弥漫型6. 依部位分为非贲门部23例和贲门部7. 全部病例蜡块重新切片,胃癌患者选择非癌病变处蜡块切片. ②改良Giemsa法:观察幽门螺杆菌. 镜下以见到典型的螺旋形(S形或海鸥形)染成蓝黑色的细菌确认为Hp阳性. ③免疫组化ABC法:PC 10mAb,C-H-??rasp21??,??p53??及??c-myc,??mAbDoks公司产品,用PBS替代第一抗体作为空白对照.??
     结果判定:??c-myc,p53??,PCNA阳性染色位于细胞核内,??p21??阳性染色位于细胞浆. ??c-myc,p53??阳性结果为细胞核内棕黄色,不同分化程度和癌不同区域,其阳性细胞的数量和分布呈质性. 按着色程度分4级,阳性核着色≤25%为Ⅰ,26%50%为Ⅱ,56%75%为Ⅲ,≥76%为Ⅳ,Ⅱ级以上为阳性.??

  统计学处理
采用χ2检验.?お?

2
结果??

不同组织类型
Hp检出率以Dys为最高,其次为GCaIM,它们与CSG有显著性差异(P0.05P0.01,表1). 胃癌组织中肠型胃癌Hp阳性率为83.3%(2/24),弥漫型6例中阳性1. 非贲门部胃癌Hp阳性率73.9%(17/23),贲门癌7例中阳性3. 同一类型Hp阳性组??c-myc,p21,p53??,PCNA的表达均高于Hp阴性组,但两者比较无显著性差异(P0.05),可能与各组例数太少有关. 若将Hp阳性各组与Hp阴性各组之总合比较,其χ2值分别为4.837(P0.05)4.126(P0.05)4.717(P0.05)12.004(P0.01),均有显著性差异. Hp感染的病变各组,c-myc,p21,p53PCNA阳性率随着病变的加重而上升,但Dys与癌无明显差异(??P0.05,表2).?お?

1 不同组织类型Hp检出率

组别 n Hp阳性(%)
CSG 30 10(33.3)
IM 30 19(63.3)a
Dys 30 21(70.0)b
GCa 30 20(66.7)b

aP0.05bP0.01,??vs?? CSG.?お?

2 Hp感染各类病变中??c-myc,p21,p53??,PCNA表达关系(n)

分组 n c-myc p21 p53 PCNA
Hp+ Hp- Hp+ Hp- Hp+ Hp- Hp+ Hp- Hp+ Hp-
CSG 10 20 0 0 0 0脚气的治疗方法眼膜forex trading system有效的怎么样左旋左旋肉碱牌子有效的什么眼霜去黑眼圈好眼影胸部如何变大品牌健康不错什么牌子的螺旋藻好祛斑国产眼霜哪个好瘦腰男士香水什么牌子好 0 0 1 0
IM 19 11 7 3 8 3 5 2 9 2
Dys 21 9 11 4 12 4 10 3 14 3
GCa 20 10 14 6 13 6 12 5 15 7
总计 70 50 32a 13 33a 13 27a 10 39b 12

aP0.05bP0.01,??vs?? Hp-.

3
讨论??

3.1 Hp
与胃癌
许多学者提出,Hp感染可能是胃癌发生、发展中的一个重要因素. 流行病学研究揭示,在地理分布上,Hp感染与胃癌的发生是平行的,即Hp感染多集中在胃癌的高发区12. Parsonnet ??et al3对数十年前的血清进行Hp与胃癌发病前瞻性研究,发现演变为胃癌者Hp感染率明显高于不演变为胃癌者,Hp阳性者胃癌发生的危险性是Hp阴性2.776倍,随着抗Hp IgG抗体水平的增加,胃癌的危险性也增加. 本组胃癌患者的Hp阳性率为66.7%,与对照组(慢性浅表性胃炎)比较差异显著(P0.01). 再次表明胃癌的确可能与Hp感染有关. 本结果还表现肠型胃癌中Hp阳性率(83.3%)与弥漫性胃癌阳性(16.7%)比较有非常显著的差异(P0.01),说明Hp感染与肠型胃癌关系较密切,为进一步探讨Hp的致病机制提供了依据. 本结果显示非贲门部胃癌的Hp阳性率为73.9%,与贲门癌的42.9%相比差异显著(P0.05),证明Hp感染与非贲门部胃癌关系更为密切.??

3.2 Hp感染与胃癌前病变 由浅表性胃炎→萎缩性胃炎→IMDysGCa已被公认为人类胃癌尤其是肠型胃癌发生的典型模式,其中慢性萎缩性胃炎、IMDys被认为是重要的癌前病变. 国内胡品津??et al4从流行病学证实了Hp感染时IM及胃粘膜萎缩发生率显著高于非HP感染组,且感染时胃粘膜萎缩及IM年龄提前. Guarner ??et al5研究表达Hp感染在萎缩性胃炎、IM,Dys的相对危险性增高,分别为15.05.74.0,阳性率分别为63.3%70.0%,对照组浅表性胃炎为33.3%,前者显著高于后者(P0.05),提示持续Hp感染可使胃粘膜病变逐渐加重,以致患胃癌的危险性增高.??

3.3 Hp
感染与PCNA表达及癌前病变 PCNA是一种??Mr36000??的酸性核蛋白,其功能主要作为DNA聚酶δ的辅助蛋白,是细胞DNA合成不可缺少的因子. PCNA表达是反映细胞增殖活性的重要生物学指标6. 本研究表明,PCNA表达随着病变程度的加重而升高,较客观地反映了病变程度的变化. Hp阳性组PCNA表达明显高于Hp阴性组(P0.01),说明Hp感染可使胃粘膜处于一高增殖状态,从而增加了细胞DNA的损伤,这可能是Hp感染引起胃癌发生的机制之一7.??

3.4 Hp
感染与胃癌及癌前病变的??p21,p53,c-myc??表达 ??ras??基因P21产物是??ras??癌基因家族编码的一种??Mr21 000??的蛋白质,其在细胞生长、分化中起重要作用8. 一旦P21蛋白被激活后可刺激细胞无限增殖,最后导致细胞的恶性转变. 我们发现P21蛋白表达随着病变程度的加重而升高,而对照组无一例阳性,说明在癌前病变阶段,??ras??原癌基因直接被致癌物激活,致P21蛋白过量表达,使细胞持续接受增殖刺激,在细胞恶变中起引发作用. 此外,Hp阳性组P21阳性率(47.1%)显著高于Hp阴性组(26.0%P0.05),提示Hp感染可能有导致??ras??原癌基因点突变的作用. 张锦坤??et al9??发现c-Ha-??ras点突变率Hp阳性组高于Hp阴性组,rasP21蛋白表达Hp阳性组增强,提示Hp感染与C-Ha-??ras??活化有关. 本结果与他们相符.    C-myc蛋白是??c-myc??基因编码的一种??Mr49 000??磷酸蛋白,位于细胞核,可非特异性地结合DNA,基因表达主要与细胞增殖有关. 本结果显示,C-myc蛋白表达在胃癌中最高,其次为DysIM,对照组无表达,另外,Hp阳性组的C-myc蛋白表达显著高于Hp阴性组(P0.05),提示Hp感染与??c-myc??活化有关.??
     肿瘤的发生是一个多步骤多阶段过程. 只有当多个不同的细胞基因都发生改变时,肿瘤才能形成10. ??p53??是重要的抑癌基因,??p53基因全长16kb20kb,定位于人的17P染色体,有11外显因子,正常的p53基因为野生型,而发生变异者为突变体. 本研究发现胃癌、Dys组织中阳性表达分别为60.0%47.6%,明显高于对照组,且Hp阳性组P53蛋白表达率(38.6%)明显高于Hp阴性组(20.0%P0.05),说明Hp感染可能具有使野生型??p53??转变为突变体的??p53??的作用,从而使??p53??基因丧失抑癌活性,反而有促进恶性转化功能,这可能是Hp参与的致癌机制之一.?お?


4 参考文献

1  Correa P, Fox J, Fontham E, Ruiz B, Lin YP, Zaval D et al. Helicobacter pylori and gastric carcinoma. Serum antibody prevalence
   
in population with contrasting cancer risks. Cancer, 1990;66(12):2569-2574
??
2  Perez Perez GI,Taylor DN, Bodhidatta L, Wongsrichanalai J,Baze WB, Dunn Blaser MJ. Seroprevalence of Helicobacter pylori infections
    in Thailand. J Infect Dis,1990;161(6):1237-1241
3  Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, Chang Y, Vogelman JH, Orentrei CH. Helicobacter pylori infection and risk of
    gastric carcinoma. N Engl J Med, 1991;325(16):1127-1131
??
4 
胡品津,李瑜元. 幽门螺杆菌与胃癌关系的流行病学研究.中山医科大学学报,199114(期号)161-止页
5  Guarner J, Mohar A, Parsonnet J, Halperin D. The association of Helicobacter pylori with gastric cancer and preneoplast
    Chiapas, Mexico. Cancer, 1993;71(2):297-301
??
6  Hall PA,Levison DA, Woods AL, Yu CC, Kellock DB, Watkins JA et al. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) immunolocalization
    in paraffin sections. Cell proliferation with evidence of deregulated expression in some neoplasms. J Pathol,1990;162(4):285-294
??
7  Preston
??Martin S, Pike MC, Ross RK, Jones PA, Henderson BE. Increased cell division as a cause of human cancer. Cancer Res,
   1990;50(23):7415-7421
8  Glman AG. G proteins and dual control of adenylate cyclase. Cell,1984;36(
期号):577-止页??
9   
张锦坤,于君. 胃幽门螺杆菌与胃癌发病机制的分子生物学研.临床消化病杂志,19935(1)97-100??
10 Weinberg RA. Oncogenes and tumor suppressor genes. CA Cancer J Clin,1994;44(3):160-170

 
 
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